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你是不是也有过这样的困扰:夜里翻来覆去睡不着,或者半夜频繁醒来?又或是在白天毫无征兆地突然犯困?今天的主角orexin,正是大脑里调节睡眠与清醒的关键开关。 今年的拉斯克奖,被称为"诺奖风向标",颁给了发现食欲素(orexin)的两位科学家。虽然我们没能押中诺奖,但不妨借着这股热度,聊聊这项同样"诺奖级"的发现。 斯坦福大学从上世纪70年代起,就饲养了一群一兴奋会突然瘫倒，会“猝睡”的狗狗，很像人类一种叫“发作性睡病”的罕见病。科学家埃马纽埃尔·米尼奥(Emmanuel Mignot)花了十多年追踪,最终锁定食欲素受体基因的突变是致病元凶。几乎同一时期,日本科学家柳泽正史(Masashi Yanagisawa)在寻找"孤儿受体"的配体时,发现了食欲素及其受体。两条完全独立的研究路线,在同一个分子上相遇,共同揭示了orexin在睡眠调节中的核心地位。 这个发现很快转化成了药物:基于"阻断orexin"的思路,新一代安眠药问世;而在2026年8月,FDA批准了首款从病因入手、激活orexin受体的发作性睡病新药。同一个分子,两种相反的用药策略。 发作性睡病虽然是罕见病,但GLP-1药物的经历告诉我们,一类药物的商业版图,往往会远远超出它最初的适应症。orexin药物的未来,或许不止于治疗疾病。那么,它会取代我们每天早上的那杯咖啡吗? (02:01) orexin：一个同时管睡眠、食欲和压力的分子 (04:01) 三十年的追寻 (07:48) 斯坦福那群一兴奋就"睡倒"的狗，藏着什么秘密？ (11:43) 明明管睡觉，为什么叫"食欲素"？ (15:37) 甲流疫苗引发发作性睡病？免疫系统的一次误伤 (23:26) 新一代安眠药 (27:14) 白天老犯困就是发作性睡病吗？怎么诊断 (31:15) 帕金森与睡眠障碍：从神经元丢失到REM睡眠异常 (39:01) FDA批准首款激活orexin受体的发作性睡病新药 本期嘉宾介绍 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

这期我们聊聊"阳光维生素"。 提到维生素D，大家可能第一反应是课本上说的"缺乏会导致佝偻病"，但其实维生素D对我们健康的影响远不止于此，它和糖尿病、心血管、免疫系统和神经退行性疾病都有潜在关联。 本期我们请到了营养流行病学家刘琰博士，详解维生素D的合成过程、食物来源和补充剂选择。为什么在日照充足的地方也有人缺乏？补剂和晒太阳效果一样吗？过量补充会不会中毒？不同人群该如何科学补充？ (02:05) 工业革命时期的城市疾病与阳光之间的关系 (04:06) 维生素D的合成与人体健康 (06:24) 如何“正确”晒太阳？ (09:35) 过量维生素D摄入是否安全？ (16:01) 维生素D缺乏与肥胖、疾病关系 (22:26) 为什么阳光充足的印度与阿富汗，维生素D缺乏问题普遍？ (28:51) 维生素D x 免疫：从分子层面理解维生素如何增强免疫力 (32:04) 维生素D在神经系统中的功能 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🥑 刘琰博士：营养流行病学博士，现任职于北京安贞医院临床与流行病研究中心。专注于营养流行病学与心血管慢病防治，致力于用人群大数据为临床精准营养提供科学依据。 常驻嘉宾 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。

9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。 这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。 故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。 故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。 故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。 三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。 (00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事 (02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素 (02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信 (03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局 (04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起 (06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集 (09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性 (10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人 (12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau (15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》 (17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing (21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠 🎧 往期相关 第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期 第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期 第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》 第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期 📚 节目中提到的研究与作品 Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I） Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗 Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性 Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险 纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中） 纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986） 纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005） 加西亚·马尔克斯《百年孤独》 👥 本期嘉宾介绍 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。 近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。 但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？ 这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题： 为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？ "癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例，但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”？ mRNA疫苗这次成功，到底是自己真的厉害，还是搭上了PD-1/PD-L1的快车？ 癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别？ 有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效"，到底是疫苗里的抗原在起作用，还是mRNA这个载体本身在起作用？ (01:00) 最早做这件事的公司，如今已经消失 (03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗，根本是两码事 (05:10) 这次到底赢在哪？ (13:40) 一针塞进34个新抗原，是怎么挑出来的？ (18:10) 拿什么破防你，冷肿瘤！ (26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答，股价却跌了47%？ (29:10) Moderna的前半生：一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司，是怎么走到今天的？ (33:40) 前三十年全军覆没？也许PD-1才是隐形主角 (35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者，活得更久？ (44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的，会是什么病？ 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。 ⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。 GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。 这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？ (00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意 (01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人 (05:58) 挨冻能减肥吗 (11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压 (14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族 (18:29) 奥利司他与成人纸尿裤 (22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1 (30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针 (37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用 (42:00) 下一站 INHBE / ALK7 [1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15. 👥 本期嘉宾介绍 特邀嘉宾 🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。 常驻嘉宾 🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，UCSF生物医学博士，曾于某药企从事早期研发。广泛涉猎于癌症、代谢、神经退行性疾病、罕见病。希望和听友们一起成长，成为行走的生物医药encyclopedia。